使用 AI 设计能够切割其他蛋白质的蛋白质

蛋白质是由氨基酸通过肽键连接而成的长链。

肽键本身极其稳定，据估计其半衰期可达数百年。

然而在地球环境中，大多数蛋白质的寿命远没有这么长，因为生物体演化出了若干种催化肽键断裂的方式，并由此分化出无数专门消化蛋白质的酶。

蛋白酶无处不在，任何进入环境的蛋白质通常很快就会被它们分解。

如今，研究人员基本跳过了这一漫长的演化分化过程，利用基于 AI 的蛋白质设计工具，保留了两种蛋白酶各自的催化核心，并替换掉蛋白质其余的全部结构。

由此得到的酶可以被调节，以在特定位点将目标蛋白质切成两半，研究人员还通过切割与神经系统疾病相关的蛋白质，验证了这些酶的效力。

切割蛋白质

肽键的基本结构看起来并不特别：它是由氨基与酸基相连、同时释放出一个水分子而形成的。

顾名思义，氨基酸同时具有氨基和酸基，因此可以在两侧分别形成肽键，这正是构建蛋白质长链的关键所在。

此外，氨基酸还带有化学性质各异的侧链，使蛋白质骨架具备特定的性质。

要断开肽键，只需逆转过这一过程：将肽键和一个水分子拆开，再把它们的组成部分重新结合。

由于这两种成分在化学上都很稳定，该反应只有在酶的参与下才能以可观的频率发生。

没有酶，典型肽键在水中可稳定存在数百年。

生命演化出了若干种实现这类催化的酶机制，本文所述研究依赖其中两种。

其一是锌蛋白酶：锌原子带正电，它将待断裂的肽键、蛋白酶的若干关键部位以及一个水分子协调在一起。

蛋白酶从水分子上部分夺取一个质子，将其激活，进而攻击并断裂肽键。

研究人员使用的第二种蛋白酶称为半胱氨酸蛋白酶。

在这类酶中，一个半胱氨酸（一种氨基酸）被激活去攻击肽键，形成一个临时中间体，此时被切割蛋白质的一部分与酶化学相连。

随后一个水分子将这个中间体拆开，释放出被切蛋白质的另一部分。

这两种机制都要求蛋白酶催化中心内有若干特定氨基酸彼此靠近。

蛋白酶中的其他氨基酸则帮助这些关键的催化氨基酸在正确的位置以正确的方向聚集在一起。

蛋白酶的其余部分还可能在一定程度上决定切割的特异性。

有些蛋白酶，比如人体消化系统中的那些，可以在任何氨基酸旁进行切割；另一些则更具选择性，偏好切割带正电或负电氨基酸附近的位置；还有极少数特异性极高，例如激活胰岛素的蛋白酶，只在非常特定的一串氨基酸附近切割。

设计型酶

这项新工作的研究者主要来自华盛顿大学诺贝尔奖得主 David Baker 的实验室，他们把设计蛋白酶视为一项挑战。

一方面，肽键的稳定性意味着没有高效催化剂，反应就不会发生；而要获得这样的催化剂，需要特定氨基酸以极其精确的方式排列。

因此，他们实验室开发的 AI 蛋白质设计工具能否胜任，起初并不明确。

两个项目采用了相似的思路。

和演化过程一样，它们都从一种已有的蛋白酶出发。

一个来自小龙虾消化系统的锌蛋白酶，另一个则来自酵母的半胱氨酸蛋白酶。

两种情况下，蛋白质结构以及催化切割其他蛋白质的关键氨基酸都已知晓，设计过程正是从这些氨基酸起步。

Q&A

Q1：这项研究主要做了什么？

A：研究人员利用基于 AI 的蛋白质设计工具，保留两种蛋白酶各自的催化核心，替换掉蛋白质其余的全部结构，从而设计出能够靶向切割特定蛋白质的新型酶。

Q2：研究人员设计的新型酶有什么用途？

A：这些酶可以被调节，以在特定位点把目标蛋白质切成两半。

研究人员通过切割与神经系统疾病相关的蛋白质，验证了这些酶的有效性。

Q3：研究团队使用了哪两种蛋白酶的催化核心？

A：一种是来自小龙虾消化系统的锌蛋白酶，另一种是来自酵母的半胱氨酸蛋白酶。

两种蛋白酶的蛋白质结构和关键催化氨基酸此前均已被掌握。

人民大会堂为什么没盖成故宫那样？一场争论背后的隐情

当人们第一次走近这座建筑时，看到的不是飞檐斗拱、琉璃大屋顶，而是一排排高达25米的浅灰色花岗岩廊柱，整齐地环列在建筑四周。

正门上方是黄绿相间的琉璃瓦檐口，底下是5米高的花岗岩基座，整个立面庄严、开阔，有一种不带装饰性赘余的力度感。

很多人第一次看到它，心里都冒出过一个疑问：这明明是一座中国的国家殿堂，为什么看起来更像欧洲的古典建筑？那些柱子，那种对称的格局，跟故宫、天坛完全不是一回事。

看过太多古建筑之后，你会发现一个规律：中国传统建筑是“竖向选手”。

比如故宫太和殿，高 27米，宽 64 米，高宽比约 1:2.37。

人站在底下，屋檐像翅膀一样展开，有一种“被兜住”的感觉。

而大会堂高 46 米，宽 336 米，高宽比约 1:7.3。

如果把太和殿比作一只展开翅膀的鸟，大会堂就是一条贴着地面飞超低空的龙——传统元素全在，但比例被压扁、拉长。

1958年底，当设计方案刚刚定下来，建筑界内部就吵开了。

吵得最凶的那个人，是梁思成。

梁思成在1958年的一次会议上，把建筑形式分成了四个等级。

他说，最好的是“中而新”，就是中国的、同时又现代的；其次是“西而新”；再次是“中而古”；最差的，是“西而古”。

按照这个标准，人民大会堂的中选方案，被他归入了最差的那一类。

他说的“西而古”，指的是这个方案在立面上师法了欧洲文艺复兴时期的古典柱廊传统。

梁思成还批评说，这个方案在尺度上犯了简单放大的错误，把开间、层高、门窗都放大了一倍，人走进去会觉得自己变小了，“有到了巨人国的感觉”。

他管这叫“小孩放大”。

这话说得不客气。

但梁思成不是随便发脾气的人。

他从1930年代开始研究中国古建筑，走遍十五个省，测绘了两千多座古建，对“中国建筑应该长什么样”这件事，他有自己一整套体系化的判断。

在他看来，一个国家的核心殿堂，如果在形式上照搬了西洋古典的骨架，那不仅是审美问题，更是文化主体性的问题。

但问题是，当时的中国建筑师，几乎没有人是“不想用民族风格”的。

恰恰相反，1950年代初，在苏联“民族形式、社会主义内容”方针的影响下，中国建筑界曾经掀起过一轮“大屋顶”的高潮。

北京友谊宾馆、民族文化宫、钓鱼台国宾馆，都是那个时期的产物，巨大的琉璃瓦屋顶覆盖在现代钢筋混凝土结构上，试图把传统的宫殿语汇嫁接到新建筑上。

然而这股风潮很快就撞上了两堵墙。

第一堵墙是经济的。

大屋顶造价高昂，在“一五”计划期间已经造成了大量浪费，1955年毛泽东把这种倾向当作“复古主义”来批判。

第二堵墙是技术的。

传统大屋顶的举架体系，是建立在木构架基础上的，当建筑的跨度达到几十米、高度超过三十米时，再套一个大屋顶，不仅结构上别扭，比例上也很难成立。

人民大会堂恰恰是那个把这两堵墙同时撞碎的项目。

张镈是后来人民大会堂施工图阶段的总建筑师。

他晚年回忆过一件事。

设计初期，他脑子里的人民大会堂顶部“还是中国传统的大屋顶结构”，几乎所有参与设计的建筑师都“不约而同地把民族风格放在首位”。

但当他做出了“五段式”的立面构架——也就是中间高、两翼低、横向展开的总体轮廓——之后，他发现传统屋顶已经装不上去了。

他把原因说得很具体。

天安门城楼的宽度大约120米，城楼本身的宽度才60米左右。

而人民大会堂的宽度接近340米。

在这样一个极其舒展的横向体量上，如果做一个传统大屋顶，做小了，像在大体量上扣了一顶小帽子，不但没有气魄，而且比例失调；做大了，屋顶的脊兽高度必然要超过天安门城楼33.7米的屋脊，那整个广场的视觉重心就偏了，“这是设计的大忌”。

这句话很关键。

它说明放弃大屋顶，不是一个“要不要坚持民族形式”的问题，而是一个“建筑尺度已经超出了传统形式所能承载的范围”的问题。

传统屋顶的比例逻辑，是在单体建筑宽度几十米、高度一二十米的尺度上发展出来的。

当建筑宽度膨胀到三百多米，那套逻辑就失效了。

张镈最后说，他“决意突破窠臼另觅出路，放弃了大屋顶的最初设想”。

这是一个建筑师在面对具体技术约束时做出的判断，而不是一个意识形态的选择。

但光有技术判断还不够。

1958年的中国建筑界，意识形态的空气仍然很紧。

1955年批判“复古主义”之后，“大屋顶”成了一个敏感词。

谁要是再提民族形式，很容易被扣上“浪费”“形式主义”的帽子。

可反过来，如果完全不用民族元素，又会被批评为“西化”“丧失主体性”。

建筑师们夹在中间，左右为难。

真正把这个死结解开的，是周恩来。

1959年1月20日，周恩来和彭真召集在京的建筑、结构专家和美术家开了一次座谈会。

会上，梁思成再次提出“西而古”的问题。

周恩来的回答，后来被反复引用。

他说：“我们中国人民之所以伟大，就因为我们能吸收一切对我们有用的东西，要使古今中外一切精华皆为我用。

现在问题不在于是古非古、是西非西，而在于一万人开会，五千人会餐，八个月盖完。

” 这段话的重心不在前半句，在后半句。

周恩来把争论的焦点从“风格归属”转移到了“使用功能和工期约束”上。

他的逻辑很清楚：这个建筑的首要任务是能在十个月内盖起来、能容纳一万人开会、能保证安全和使用。

在这个前提之下，“是古非西”的辨析就变成了一个次要问题。

他还说了一句更务实的话：“只要盖起来不垮，又适用，尽可能漂亮一点，就不能反对它。

大家对这一点要取得一致意见，否则就会争论不休。

” 这话听起来平淡，但在当时的气氛里，它给了所有人一个台阶。

它等于是在说：不要再纠结风格标签了，先把房子盖出来。

有意思的是，最终方案并不是一个纯粹的“西式”方案。

如果仔细看人民大会堂的立面，会发现它在西洋柱廊的骨架之上，揉进了不少中国传统的语汇。

檐口用了黄绿相间的琉璃瓦，柱头的装饰纹样带有中式元素，正门上方镶嵌着巨大的国徽，立面两翼的实墙上后来加上了标语牌。

整体平面呈“山”字形，也是中式建筑布局中常见的意象。

更微妙的是柱子的排布。

134根圆形廊柱，中间两根的间距略宽于两侧，整个排列严格对称，但并非等距。

这种“中间宽、两边渐窄”的处理，在中国传统建筑中是用来标识等级和轴线的常用手法。

张镈在设计时，把这种中式韵律感嵌入了西洋柱廊的框架里。

所以，人民大会堂并不是“没有采用中国本土风格”。

它采用的是另一种策略：不再把传统形式当作一个必须整体套用的外壳，而是把传统元素拆解成可用的“零件”，嵌入一个以功能和尺度为主导的现代骨架之中。

这个策略，在当时的语境下，有一个更准确的说法，叫“中而新”——虽然梁思成认为中选方案配不上这个标准，但周恩来和彭真反复强调的“古今中外一切精华皆为我用”，本质上就是在往这个方向走。

还有一个容易被忽略的背景。

1958年国庆工程启动时，中苏关系已经开始出现微妙的变化。

参与天安门广场规划的苏联专家在工程开始前已经全部撤出。

这意味着人民大会堂的设计，是在没有苏联专家直接参与的情况下完成的。

那些看起来“苏式”的厚重感，更多来自此前几年苏联建筑思想的影响惯性，而不是苏联人的现场指导。

换句话说，人民大会堂的柱廊，不是“苏联人让我们这么盖的”，而是中国建筑师在自己的判断和约束下做出的选择。

回过头来看，这场关于风格的争论之所以没有导致一个“中式大屋顶”的方案，原因是多层的。

最表层的原因是尺度——三百多米的建筑宽度，传统屋顶的比例逻辑撑不住。

中间一层的原因是工期——十个月要盖完，大屋顶的复杂构造和琉璃瓦烧制周期都跟不上。

最底层的原因，是1950年代中期之后，建筑界对“民族形式”的理解本身在松动。

当“古今中外皆为我用”成为官方口径，风格的纯度就不再是一个必须优先捍卫的价值。

但这不意味着风格问题不重要。

梁思成的批评是真诚的，他的判断也有专业依据。

周恩来和彭真的务实回应同样是真诚的。

他们面对的是一个真实的两难：一个在文化上需要表达主体性的国家建筑，同时也是一个在功能和技术上必须成立的工程项目。

这两种诉求之间的张力，没有完美的解决方案，只有具体的权衡。

人民大会堂最终呈现出来的样子，就是那个权衡的产物。

它不中不西，或者说亦中亦西。

它用西洋的骨架撑起了中国的体量，用中式的细节柔化了西洋的轮廓。

你可以说它是一个妥协，也可以说它是一个创造。

但无论怎么评价，有一点是确定的：它没有简单地回到故宫的样式，也没有简单地照搬欧洲的宫殿。

它是在一个非常具体的条件下，被一群人用非常具体的方式，一点一点做出来的东西。

复合氧化物：概念、结构与应用

与单一金属氧化物相比，复合氧化物通常展现出更优异的物理化学性能，如更高的热稳定性、化学稳定性以及更为丰富的电学、磁学与催化活性，因此在现代材料科学与工业应用中占据着举足轻重的地位。

一、什么是复合氧化物 从化学定义来看，复合氧化物是指由氧与两种或两种以上其他元素结合形成的氧化物。

它既包括不同金属元素与氧结合形成的多元氧化物（如尖晶石型MgAl₂O₄、钙钛矿型CaTiO₃），也包括同一种金属以不同氧化态共存形成的混合价态氧化物（如Fe₃O₄、Pb₃O₄）。

关键在于，复合氧化物的结构中不存在独立的含氧酸根离子。

其基本结构特征是氧离子（O²⁻）以密堆积方式排列，金属阳离子则根据离子半径的大小填充在氧离子构成的空隙中。

这种结构特点使复合氧化物在晶体化学上区别于普通的含氧酸盐。

二、常见的复合氧化物结构类型 1. 尖晶石型复合氧化物 尖晶石型结构是复合氧化物中最为常见的结构类型之一，通式为AB₂O₄，其中A位通常为二价金属离子，B位为三价金属离子。

典型代表包括MgAl₂O₄（镁铝尖晶石）、MnFe₂O₄（锰铁尖晶石）等。

值得特别关注的是Fe₃O₄，它属于反式尖晶石型结构，在同一晶体中同时存在Fe²⁺和Fe³⁺，是混合价态氧化物的经典范例。

2. 钙钛矿型复合氧化物 钙钛矿型复合氧化物（通式ABO₃）是另一类极为重要的复合氧化物材料。

在这类结构中，A位通常为半径较大的碱土或稀土金属离子，B位为过渡金属离子。

A²⁺和O²⁻共同构成近似立方密堆积结构，B位离子则占据氧八面体的中心位置。

钙钛矿结构具有极高的灵活性——A位和B位金属离子均可被其他离子部分或完全取代，从而形成阴离子缺陷或引入变价离子，进而调控材料的催化活性、电输运性能和磁学性质。

典型代表有CaTiO₃、BaTiO₃、LaFeO₃、SrZrO₃、LiNbO₃等。

3. 其他结构类型 除尖晶石和钙钛矿外，复合氧化物还包括钛铁矿型结构（如FeTiO₃）、以及Pb₃O₄这种由Pb(IV)和Pb(II)与O²⁻以不同方式结合而成的三维网格结构。

4. 过渡金属复合氧化物 过渡金属复合氧化物是由两种或两种以上过渡金属氧化物复合形成的多元复杂氧化物，这类材料常为强关联电子体系，具有丰富的物理性质，如Mott转变、自旋极化、巨磁阻效应乃至高温超导等。

这些性质与过渡金属离子和氧离子的配位结构及d电子组态密切相关。

近年来，研究者通过低热还原技术调控氧空位浓度，可在维持主体结构的前提下实现材料物性的显著变化——例如MgFe₂O₄₋δ在引入高浓度氧空位后可从介电体转变为导电体，展现出独特的物性调控能力。

三、复合氧化物的制备方法 复合氧化物的制备方法丰富多样，常用的工艺路线包括： 溶胶-凝胶法：以金属醇盐或无机盐为前驱体，经过水解、缩合形成溶胶，再经老化、干燥和热处理得到目标产物。

该方法广泛用于制备钙钛矿型薄膜和纳米材料。

共沉淀法：将多种金属盐溶液混合后加入沉淀剂，使各金属离子同时沉淀，再经洗涤、干燥和煅烧得到复合氧化物。

此法工艺简单、成本较低，适用于催化剂的大规模制备。

水热合成法：在密闭反应器中利用高温高压水溶液环境进行晶体生长，可精确调控产物的物相、形貌与粒径。

柠檬酸盐法：利用柠檬酸与金属离子形成稳定络合物，经蒸发、干燥和热处理制备高均匀性的复合氧化物纳米粉体。

水滑石前体法：先制备层状水滑石前驱体，再通过煅烧获得高分散的多金属复合氧化物，广泛应用于催化及电极材料领域。

喷雾干燥法：将金属盐溶液雾化后快速干燥，再经热处理得到复合氧化物粉体，适合工业化连续生产。

四、复合氧化物的应用领域 由于复合氧化物在结构上的多样性和可设计性，其应用几乎覆盖了现代材料科学的各个重要方向： 1. 催化领域 复合氧化物是催化科学的重要基石。

钙钛矿型复合氧化物在二氧化碳还原、甲烷活化等方面展现出广阔的应用前景；钒锰复合氧化物在脱硝反应中遵循Eley-Rideal机理，表现出高效的NOx脱除能力；铁-铜复合氧化物可高效催化Baeyer-Villiger氧化反应，转化率高达99.9%；ZnO-ZrO₂复合氧化物在CO₂加氢制甲醇中表现优异；锌铬复合氧化物（ZnCrOx）则可用于CO₂催化加氢制取高值化学品。

铈基复合氧化物脱硝催化剂更是获得了技术发明奖一等奖的殊荣。

2. 能源存储与转换 在能源领域，复合氧化物广泛用于固体氧化物燃料电池的电极材料、锂离子电池的层状正极材料（如LiNi₀.₅Co₀.₂Mn₀.₃O₂）、超级电容器及钾离子电池的电极材料。

通过合理设计过渡金属种类与比例，可显著优化电极材料的电化学性能与循环稳定性。

3. 环保领域 复合氧化物在柴油机尾气处理、氮氧化物分解、CO氧化等环境催化反应中均表现出优异性能，是大气污染治理的重要材料支撑。

4. 电子与磁学领域 复合氧化物具有良好的光学、电学、磁学性能，是重要的激光材料、热释电材料、压电材料和强磁性材料。

钙钛矿异质界面（如LaAlO₃/SrTiO₃界面）甚至可形成高迁移率二维电子气，为氧化物电子学提供了全新平台。

在磁学应用方面，SrFe₁₋ₓMoₓO₂₊δ中层间填隙氧原子可实现磁结构的有效调控。

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