用光控制大脑：光遗传学的诺奖之路

了解大脑如何形成记忆、情感和行为，一直是研究人员的梦想。

卡尔·代塞尔罗思（Karl Deisseroth），彼得·黑格曼（Peter Hegemann）和格奥尔格·纳格尔（Georg Nagel）在光遗传学领域的发现而荣获2026年诺贝尔生理学或医学奖，他们发现了一种用光就能打开的“光控开关”（光控离子通道），并由此催生了光遗传学（optogenetics），让人们能在活体大脑中开启或关闭单个神经细胞的活动。

光遗传学让科学家能够在活体大脑中开启或关闭单个神经细胞的活动，如今，世界各地的实验室正借助这种方法探索大脑的奥秘。

图0.三位获奖科学家

“对我来说，我的大脑是最难以捉摸的机器——它总是嗡嗡作响、亢奋激昂、翱翔天际、咆哮怒吼、俯冲盘旋，然后又深陷泥沼。

为什么？这股热情究竟是为了什么？”

这是英国女作家弗吉尼亚·伍尔芙1932年写给朋友的一封信中的一段话，许多人和她一样，对大脑着迷。

一个仅约1.3公斤重的器官，如何承载童年的记忆、白日梦和创造力？如何成为快乐、爱与嫉妒的源头？又怎样控制心跳的节奏、呼吸的节律和睡眠周期？

自古以来，研究人员就试图解开这个生物学谜团。

20世纪，他们成功确定了大脑的哪些区域控制着各种生理功能。

这提供了宝贵认识，但当时的方法还比较粗糙，无法证明某一类特定神经细胞直接引发了某种感觉或行为。

因此，当时勾勒出的大脑图景就像一张模糊的照片，缺少许多细节。

图1. 科学家们曾梦想利用神经细胞开关

弗朗西斯·克里克（1962年诺贝尔奖得主）就是梦想拥有更精确工具来探索大脑极其复杂神经细胞网络的人之一。

在1953年开创性地发现DNA双螺旋结构几十年后，他开始研究人类意识的机制。

他设想，能否激活活体大脑中的单个神经细胞。

神经细胞内的信号传递极快。

要跟上这种速度，他认为光或许是理想选择。

如果分子生物学家能以某种方式改造神经细胞，让它们对光作出反应，或许就能控制神经活动（图1）。

克里克承认，他的想法听起来有些异想天开，但或许并非不可能实现。

他预见的未来，如今已成现实。

卡尔·代塞尔罗思、彼得·黑格曼和格奥尔格·纳格尔发现神经细胞的分子开关而荣获2026年诺贝尔奖。

如今，研究人员利用光遗传学技术，可以开启或关闭大脑中的单个神经回路。

他们可以唤醒记忆、创造情感、驱动行为，并研究与各种精神和神经疾病相关的神经元类型。

光遗传学正在从根本上改变我们对大脑的理解。

它也为理解神经系统如何与身体其他部位（如心脏和肠道）的各类细胞相互作用，提供了重要线索。

这一切都始于一位研究人员的好奇心。

20世纪90年代初，马丁斯里德马克斯·普朗克生物化学研究所的彼得·黑格曼提出了一个简单问题：单细胞藻类衣藻为何能对光作出如此迅速的反应？

图2. 衣藻利用其眼点感知光线。

当光线足够强时，它会游向光源。

黑格曼研究了游动藻类如何感知光线

衣藻以其趋光性而闻名。

当研究人员将这种绿藻搅动到培养皿中时，液体会变成淡淡的绿色。

如果随后照亮培养皿的一侧，绿色便会朝光源方向移动，因为这些微小藻类会向光游去（图2）。

这些藻类通过眼点感知光线。

眼点是细胞表面一个微小的橙色斑点，其中含有一种能捕获光线的分子——视黄醛。

黑格曼对藻类的眼点展开研究。

他用微型电极测量衣藻眼点受光照射时产生的电信号。

藻类的反应速度令人吃惊：光线到达眼点后仅半毫秒，便产生了电脉冲。

与当时研究人员所知的其他生物系统相比，这种反应速度堪称惊人。

例如，光线照射到人眼会触发一系列复杂的化学反应，涉及许多不同步骤。

这条反应链的最后一个蛋白质——离子通道——会在细胞表面打开一个通道，带电离子经此流动，从而产生电信号。

整个过程至少需要10毫秒。

那么，衣藻对光的反应为何能比人眼快二十多倍？

藻类迅速的光反应激起了黑格曼的好奇心

黑格曼只能想到一种解释：衣藻的光反应过程必定比人眼简单得多，才能如此超快。

20世纪90年代初，他提出一个假说：单一蛋白质复合物既能捕获光，又能充当离子通道。

然而，这一提法遭到质疑。

当时研究人员已经知道许多不同类型的离子通道，却没有一种能独立对光作出反应。

为了验证自己的假设，黑格曼试图分离衣藻的光敏蛋白。

然而，说起来容易做起来难。

藻类眼点中的蛋白质一旦脱离自然环境，就会变得不稳定、容易受损，研究因此十分困难。

不过，在世纪之交，历经多年挫折后，研究小组取得了令人瞩目的发现。

日本研究人员已经绘制了衣藻的DNA图谱，并公布了数千个基因的遗传密码。

黑格曼团队在其中发现了两个与已知捕光蛋白基因高度相似的基因。

这两个基因中，是否就有他们寻找的蛋白质的编码？

为了解答这个问题，黑格曼联系了他在法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所的同事格奥尔格·纳格尔。

纳格尔具备必要的知识，可以迈出下一步——而这一步将彻底改变神经科学。

图3. 当纳格尔和黑格曼将衣藻基因导入蛙卵后，蛙卵开始产生离子通道蛋白，这些蛋白最终出现在卵的表面。

黑格曼和纳格尔发现了一种非凡的蛋白质

纳格尔利用蛙卵细胞研究蛋白质。

拿到衣藻的两个基因后，他将它们的拷贝分别注入不同批次的蛙卵。

这些卵随后开始大量产生这两种未知蛋白质（图3）。

这些蛋白质最终出现在卵细胞表面。

纳格尔因此得以研究它们的功能，并很快发现，黑格曼十年前提出的假说没错：这些新发现的蛋白质是离子通道，在光照下会打开（图3）。

这两种蛋白质分别被命名为通道视紫红质-1和通道视紫红质-2。

这里暂且略过第一种，重点看第二种——正是它为光遗传学铺平了道路。

藻类蛋白能激活人体细胞

与黑格曼的实验一样，纳格尔对通道视紫红质-2的鉴定表明，它对光脉冲的反应异常强烈而迅速。

在0.2毫秒内，蛙卵细胞表面便打开了一个通道。

带正电荷的离子随后流经该通道，产生电信号（图3）。

黑格曼和纳格尔意识到，他们取得了一项革命性发现。

他们将通道视紫红质-2基因导入人类胚胎肾细胞和仓鼠肾细胞中进行测试。

结果，这些细胞变得对光敏感：一暴露在光下，就会产生电信号。

2003年，黑格曼和纳格尔发表了实验结果。

他们提出，通道视紫红质-2可成为一种强大工具，用光在细胞内产生电脉冲。

此后，斯坦福大学的一位年轻科学家接过了接力棒。

与精神病患者的相遇，成为戴瑟罗斯人生的决定性时刻

20世纪90年代，卡尔·代塞尔罗思开始学医时，曾考虑成为神经外科医生，但其中一段培训是在一家精神病诊所完成的。

在那里，他被患者的痛苦和他们对帮助的渴望深深触动。

与此同时，他开始思考：为什么不同人的大脑运作方式如此不同？为什么抑郁症患者难以感受到快乐？自闭症或精神分裂症中的妄想又由什么引起？

在攻读医学学位的同时，他还获得了神经科学博士学位。

在实验室里，他用薄薄的脑组织切片，在培养皿中开展研究。

他的研究取得了一些重要发现，但他意识到，要理解自己在临床上遇到的疾病，就必须研究活体大脑中神经细胞的功能。

其他研究人员也在尝试开发方法，像弗朗西斯·克里克设想的那样控制特定神经细胞的活动。

然而，许多人担心把时间和经费浪费在看似不切实际的梦想上。

戴瑟罗斯意识到，他必须承担失败的风险；当时他能为病人提供的治疗很少有效，还常常带来严重副作用。

如果他想找到更好的治疗方法，就需要对大脑有更深刻的理解。

成功！将藻类蛋白导入神经细胞

戴瑟罗斯组建自己的研究团队后，开始寻找一种能触发神经细胞电脉冲的蛋白质。

他们测试了许多候选蛋白。

当戴瑟罗斯听说通道视紫红质-2被发现后，便写信给格奥尔格·纳格尔，询问能否获得编码这种蛋白的DNA。

DNA送到实验室后，他将其导入在培养皿中培养的大鼠神经细胞。

他担心这些敏感的神经细胞会受到外源基因的不良影响，但它们开始产生通道视紫红质-2，且没有出现明显问题。

当研究小组用蓝光照射这些神经细胞时，细胞立即作出反应。

蓝光诱发出一种神经信号，并可传递到其他神经细胞。

2005年，戴瑟罗斯团队发表了这一发现。

这是一项决定性的里程碑式成果，不过戴瑟罗斯清楚，距离实现目标——控制活体动物神经细胞的活动——还有很长的路要走。

图 4. 戴瑟罗斯将编码通道视紫红质-2的基因导入培养皿中培养的神经细胞，使这些神经细胞对光敏感。

用光遗传学控制活体大脑中的神经细胞

随后，卡尔·代塞尔罗思开展了多项合作，包括与彼得·黑格曼和格奥尔格·纳格尔合作。

他还与其他研究人员分享自己的发现，后者也意识到其巨大潜力。

在戴瑟罗斯实验室的引领下，研究人员很快发现了更多可开启和关闭神经细胞的蛋白质，它们能被不同波长的光激活。

2006年，这种新方法被命名为光遗传学。

一年后，戴瑟罗斯成功激活了活体小鼠大脑中的神经细胞（图5）。

他的团队将通道视紫红质-2基因导入运动皮层（大脑中控制运动的区域）中特定类型的神经细胞。

然后，他们通过颅骨上的小孔将一根细光纤插入大脑，用光照亮这些神经细胞，从而控制小鼠胡须的运动。

同年，戴瑟罗斯与其他研究人员合作，利用光遗传学技术以可控方式唤醒熟睡的小鼠。

研究小组将通道视紫红质-2导入一种新发现的神经细胞，他们怀疑这种细胞控制小鼠的觉醒。

当他们用光照射这些神经细胞时，小鼠醒了过来，证实了他们的假设。

2012年，光遗传学早期另一项著名成果发表。

戴瑟罗斯与利根川进（1987年诺贝尔生理学或医学奖得主）合作，成功激活了记忆痕迹——记忆形成时产生的特定神经通路模式。

研究人员观察小鼠处于恐惧状态时的大脑活动，记录下哪些神经细胞似乎参与了这段经历的记忆形成。

之后，当他们重新激活这些神经细胞时，小鼠尽管并未处于危险之中，却表现出恐惧迹象。

这是研究人员首次精确证明哪些神经细胞是特定记忆所必需的。

图5. 戴瑟罗斯的研究小组将通道视紫红质-2基因导入活体小鼠的大脑。

神经科学的新纪元

能够激活大脑中特定类型的神经细胞，从根本上改变了我们对这个神奇器官的认识。

成年人的大脑大约有900亿个神经细胞，每个神经细胞都与其他神经细胞形成数千个连接。

许多情况下，一个神经细胞伸出的通路会延伸到大脑中完全不同的区域，而控制完全不同生理功能的神经细胞也可能紧密交织。

借助光遗传学技术，研究人员如今能精确找出复杂神经束中哪些神经细胞控制着不同的脑功能。

例如，他们已经识别出控制疼痛感、社交行为、口渴、食物摄入、奖赏和注意力的神经回路。

他们还发现了负责多种功能的神经细胞，从控制昼夜节律到在免疫系统激活时引发发热。

在研究更复杂的行为（例如小鼠如何照顾幼崽）时，研究人员发现，同一行为的各个组成部分可由不同神经回路控制。

例如，一个回路控制小鼠如何将幼崽聚集到巢穴中，另一个回路则调节它们梳理幼崽的方式。

光遗传学还可用于绘制大脑以外的神经系统和细胞功能图谱。

戴瑟罗斯已经证明，心律会影响情绪；当心脏被迫更努力工作时，焦虑感会加剧。

其他研究人员还发现了肠道中的特定细胞，或许能解释为什么有些人宁愿吃糖也不愿吃甜味剂。

这不过是众多例子中的几例。

期待新的治疗方法

人们曾希望，借助光遗传学获得的知识能催生新的治疗方法；如今，这一希望已开始成为现实。

这种方法让人们对抑郁症、焦虑症、精神分裂症、阿尔茨海默病和帕金森病等精神与神经疾病的特征有了更深入的认识。

研究人员也已迈出将光遗传学应用于医疗领域的第一步。

在正在进行的临床试验中，他们试图帮助因视网膜色素变性（一种破坏眼球视杆细胞和视锥细胞的疾病）而失明的患者恢复视力。

当他们将一种类似通道视紫红质的蛋白质植入一位盲人的视网膜后，该患者恢复了一些视力。

佩戴特制的发光眼镜后，该患者能够辨别并抓取桌上的物体。

人们还希望光遗传学能改进人工耳蜗。

目前这类植入体通过电刺激听觉神经；若能改用光遗传学，或许就能更精确地激活听觉神经。

光遗传学：神经科学领域的一项变革性方法

最终，卡尔·代塞尔罗思，彼得·黑格曼和格奥尔格·纳格尔因其发现而荣获2026年诺贝尔生理学或医学奖。

他们的发现催生了一种极其强大的工具，彻底改变了神经科学。

光遗传学正不断揭开人类最大的谜团之一：大脑如何运作。