Lancet：线粒体糖尿病——来自GENOMIT国际登记研究的真实世界见解

线粒体病（MD）是由核DNA或线粒体DNA（mtDNA）致病性变异引起能量代谢受损的遗传异质性疾病。

MD患病率约为1:4300，是成人最常见的遗传性神经系统疾病。

线粒体糖尿病（mDM）是MD最常见的内分泌表现，但其特征尚未被完全阐明。

美国糖尿病协会将糖尿病（DM）分为1型（T1DM）、2型（T2DM）或妊娠期糖尿病，而mDM被归类为“特殊类型DM”。

特殊类型DM还包括药物或化学物诱导的DM及几种遗传类型，如青少年的成人起病型糖尿病（MODY）。

mDM发生于多种MD基因型，最常见与mtDNA m.3243A>G变异相关，该变异可呈不同临床表现，包括母系遗传性糖尿病伴耳聋（MIDD）与线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒及卒中样发作（MELAS）。

mDM临床病程具有异质性，现有描述仍然有限，主要集中于常见MD基因型。

mDM病理机制可能包括胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗或两者兼有，但仍未明确。

mDM治疗指导匮乏，对二甲双胍的担忧以及乳酸酸中毒的潜在风险使治疗决策复杂化，且缺乏来自大型队列的真实世界数据。

研究结果

人群特征和mDM患病率

研究纳入的2399例经基因确诊MD患者中，281例（12%，172例[61%]女性）患有显性mDM，31例（1%，包括2名儿童）为糖耐量受损（IGT），23例（1%）为短暂性mDM。

其余2064例（86%）无mM，作为对照。

mDM患者的HbA1c显著高于无mM患者（7.0% [6.5-7.4] vs 5.4% [5.3-5.7]；P<0.0001）。

mDM相关基因型

研究鉴定了31种与mDM相关的独特基因型。

对于登记条目总数≥20的基因型，mDM患病率见图2A。

频率最高的是m.3243A>G变异携带者（177/360 [49%]）。

与德国正常人群相比，m.3243A>G变异患者在18-79岁之间每个年龄组患mDM比值均更高，见图3。

mDM表型与临床表现

图2B显示了条目≥20的表型的mDM患病率。

mDM在2例中为孤立性（无其他症状）；大多数患者表现为多系统受累，常见神经、肌肉骨骼、耳科/发声和眼科特征。

MD发病与mDM发病之间的平均间隔为8.5年，因基因型而异，从m.3243A>G的7.5年到多重mtDNA缺失组的13.2年不等。

图1. 研究流程

图2 不同基因型和表型中线粒体糖尿病的患病率

图3 不同年龄组中线粒体糖尿病的患病率

mDM发病年龄

mDM发病年龄范围为4.0岁至67.7岁。

各基因型组间mDM发病存在显著差异（P<0.0001），其中m.3243A>G组mDM发病风险显著增加，该组中位发病年龄为47.7岁（IQR 45.2–52）。

图4. 线粒体糖尿病发病年龄的Kaplan-Meier曲线

mDM危险因素

在校正了性别、BMI、种族、高血压、血脂异常和吸烟的Cox比例风险模型中，与其他基因型相比，m.3243A>G基因型组患者发生mDM风险更高（HR 10.3，95%CI 5.2-20.4；P<0.0001），见图5。

多重mtDNA缺失、单一mtDNA缺失和原发性LHON变异基因型组，以及性别、BMI、种族、吸烟、高血压和血脂异常存在均未显示发生mDM风险增加。

图5. 线粒体糖尿病发生的Cox比例风险模型

多发性神经病、视网膜病和肾病患病率

多发性神经病、视网膜病和肾病是公认的DM并发症，但也在MD表型谱内发生。

为了评估这些情况是否与mDM相关，我们将比较限制在m.3243A>G基因型组内，以尽量减少表型偏倚。

多发性神经病和视网膜病在mDM患者中显著更频繁，而肾病患病率在组间无显著差异。

心血管危险因素

在校正性别、年龄、BMI、血脂异常/高血压及血液中异质性水平后，mDM的存在与高血压发生显著相关（OR 5.42，95%CI 1.08-27.21；P=0.040），未发现与血脂异常有显著关联。

降糖治疗

在mDM患者中，140/281（50%）使用胰岛素，111/281（40%）接受非胰岛素降糖药，最常见的是二甲双胍，8/50使用者停用二甲双胍（图6A）。

接受胰岛素治疗的患者数量因基因型而异（图6B）。

首次使用胰岛素时的平均年龄为27.8岁。

关于血糖控制，总体纵向HbA1c轨迹随时间保持相对稳定，范围从6.9%到7.5%。

文献综述揭示了m.3243A>G携带者中与二甲双胍应用存在时间关联的神经系统事件，但也有报道称长期使用无不良事件。

图6. 线粒体糖尿病患者的抗糖尿病治疗方案

研究结论

综上所述，线粒体糖尿病（mDM）可定义为：在经基因确诊的线粒体病（MD）背景下发生、且不能用其他糖尿病（DM）类型解释的糖尿病。

mDM在MD患者中常见，且个体风险高度依赖于特定基因型（如mtDNA m.3243A>G变异）。

mDM发病年龄范围广泛，从儿童早期直至成年晚期。

其病理生理机制似乎同时涉及胰岛素分泌能力受损以及（至少在一定程度上）胰岛素抵抗。

治疗方面，胰岛素治疗较口服及其他非胰岛素类皮下降糖药物更为常用，且大多数使用二甲双胍的患者治疗过程平稳。

尽管如此，仍有必要开展前瞻性的、基于基因分型的研究，以推动循证的、个体化管理策略的制定。

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塔利班摔笔拒签联合声明，转头就找中国相助，完全不给俄罗斯面子！

最近，第八次阿富汗问题会议在俄罗斯首都莫斯科举行，然而会谈并不顺利。

塔利班对于联合声明草案的否决不仅反映了他们对外界描述的不满，更揭示了他们在国际合作中所面临的种种困境。

拒签的背后，塔利班却选择了与中国进行接触，彰显出一种求援的渴望与战略思维。

在与中国的会谈中，塔利班外长穆塔基表达了希望扩大双边合作的意图，并称赞中国在阿富汗问题上的“建设性”立场。

这种积极的外交互动并非偶然，而是塔利班在当前局势下的一种务实策略。

面对国内恐怖主义势力和分裂主义问题，塔利班显然意识到，单靠俄罗斯的支持难以应对根本性的挑战。

尽管俄罗斯在某种程度上成为塔利班的“背书者”，但这一支持并没有带来其他国家的追随。

从目前的情况来看，仍旧没有其他国家像俄罗斯那样承认塔利班政权，尤其是在中亚和南亚地区，相关国家仍对塔利班持观望态度。

这一现象强调了塔利班在国际事务中的孤立状态以及其与中国的合作的重要性。

塔利班内部的强烈矛盾同样不容忽视。

普什图人与塔吉克族等少数民族之间的对立，使得塔利班在维持国内稳定方面力不从心，甚至近期爆发的短暂内战便是明证。

这种不稳定不仅影响国内局势，还极大地加深了周边国家的顾虑，尤其是塔吉克斯坦等邻国对塔利班治理能力的疑虑，进一步制约了阿富汗及其政府的国际交往。

塔利班与巴基斯坦的关系持续紧张，边境冲突频繁。

自2025年以来，双方在边境的多次军事冲突加剧了塔利班的安全压力，并在国际舆论中形成了负面形象。

在这种情况下，塔利班需要寻找强有力的外部支持，而中国的介入恰恰成为了他们的一条出路。

作为支持巴基斯坦的关键国家，中国在当前局势中显得尤为重要。

随着中巴经济走廊的推进，中国不仅可以为阿富汗提供经济援助，还是改善塔利班与巴基斯坦关系的潜在调解者。

与此同时，中国庞大的市场与资源开发能力也为阿富汗提供了绝佳的合作机会。

阿富汗以其丰富的矿产资源如锂、稀土等而颇具战略价值，这些资源在未来数年中将成为全球科技产业链的重要组成部分。

然而，正如文章所述，若没有稳定的国内环境与有效的治理体系，这些资源始终难以被开发，阿富汗的经济复苏也就遥遥无期。

现实是残酷的。

中国大力投资阿富汗的前提是必须确保该国的安全与稳定。

塔利班内部分歧明显，外界对其恐怕很难给予信任。

中国不可能在恐怖主义及内部冲突依旧存在的情况下投入大量资源。

因此，塔利班必须自我反省，努力修复自身的公信力与治理能力，以吸引外界的关注与支持。

若要在国际社会中赢得认可，塔利班需要重建内部稳定，形成能够代表全国利益的统一政权。

这不仅仅是为了对抗外部压力，更是为了给人民以安全与发展的希望。

只有当塔利班能够真正展现出良好的治理能力和对不同民族群体的包容态度，国际社会才能考虑为其提供发展援助。

总的来说，阿富汗的未来取决于多个因素，其中最为关键的无疑是塔利班自身的表现。

在当前国际环境下，中国对阿富汗的支持显然是有条件的，而这些条件又与塔利班的内部治理水平息息相关。

如果塔利班能够有效地解决内部问题，并与外部建立良好的合作关系，阿富汗的重建与发展将不再是空谈。